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Aug 06, 2023

Universität von Wisconsin

Dank maschineller Lernalgorithmen können kurze DNA-Stücke, die im Blutkreislauf von Krebspatienten schweben, Ärzten dabei helfen, bestimmte Krebsarten zu diagnostizieren und die wirksamste Behandlung auszuwählen

Dank maschineller Lernalgorithmen können kurze DNA-Stücke, die im Blutkreislauf von Krebspatienten schweben, Ärzten dabei helfen, bestimmte Krebsarten zu diagnostizieren und die wirksamste Behandlung für einen Patienten auszuwählen. Die neue Analysetechnik, die von Forschern der University of Wisconsin-Madison entwickelt und kürzlich in Annals of Oncology veröffentlicht wurde, ist mit Testgeräten für „Flüssigbiopsien“ kompatibel, die bereits in den USA zugelassen sind und in Krebskliniken eingesetzt werden. Dies könnte den Weg der neuen Methode zur Patientenhilfe beschleunigen. Flüssigbiopsien basieren auf einfachen Blutentnahmen, anstatt mit einer Nadel ein Stück Krebsgewebe aus einem Tumor zu entnehmen. „Flüssigkeitsbiopsien sind viel weniger invasiv als eine Gewebebiopsie – was in manchen Fällen sogar unmöglich sein kann, je nachdem, wo sich der Tumor eines Patienten befindet“, sagt Marina Sharifi, Professorin für Medizin und Onkologin an der School of Medicine der UW-Madison Gesundheitswesen. „Es ist viel einfacher, sie im Krankheitsverlauf eines Patienten mehrmals durchzuführen, um den Krebsstatus und sein Ansprechen auf die Behandlung zu überwachen.“ Krebstumoren geben beim Wachstum genetisches Material, sogenannte zellfreie DNA, in den Blutkreislauf ab. Es ist jedoch wahrscheinlich, dass nicht alle Teile der DNA einer Krebszelle wegfallen. Zellen speichern einen Teil ihrer DNA, indem sie sie in schützenden Kugeln, sogenannten Histonen, zusammenrollen. Sie entpacken Abschnitte, um bei Bedarf auf Teile des genetischen Codes zuzugreifen. Kyle Helzer, ein Bioinformatiker von der UW-Madison, sagt, dass Teile der DNA, die die Gene enthalten, die Krebszellen häufig verwenden, häufiger abgewickelt werden und daher eher fragmentieren. „Wir nutzen die größere Verteilung dieser Regionen unter Zell- freie DNA zur Identifizierung von Krebsarten“, fügt Helzer hinzu, der neben Sharifi und dem Wissenschaftler Jamie Sperger auch Co-Hauptautor der Studie ist. Das Forschungsteam unter der Leitung der leitenden UW-Madison-Autoren Shuang (George) Zhao, Professor für Humanonkologie, und Joshua Lang, Professor für Medizin, verwendete DNA-Fragmente, die in Blutproben aus einer früheren Studie mit fast 200 Patienten (einige mit, andere) gefunden wurden ohne Krebs) und neue Proben von mehr als 300 Patienten, die an der UW-Madison und anderen Forschungskrankenhäusern des Big Ten Cancer Research Consortium wegen Brust-, Lungen-, Prostata- oder Blasenkrebs behandelt wurden. Die Wissenschaftler teilten jede Probengruppe in zwei Teile. Ein Teil wurde verwendet, um einen maschinellen Lernalgorithmus zu trainieren, um Muster zwischen den Fragmenten zellfreier DNA zu identifizieren, relativ einzigartige Fingerabdrücke, die für verschiedene Krebsarten spezifisch sind. Den anderen Teil nutzten sie, um den trainierten Algorithmus zu testen. Der Algorithmus erreichte eine Genauigkeit von über 80 Prozent und übersetzte die Ergebnisse einer Flüssigbiopsie sowohl in eine Krebsdiagnose als auch in die spezifischen Krebsarten, von denen ein Patient betroffen ist. Darüber hinaus war der Ansatz des maschinellen Lernens in der Lage, zwei Subtypen von Prostatakrebs zu unterscheiden: die häufigste Variante, das Adenokarzinom, und eine schnell fortschreitende Variante namens neuroendokriner Prostatakrebs (NEPC), die gegen Standardbehandlungsansätze resistent ist. Da NEPC oft schwer vom Adenokarzinom zu unterscheiden ist, aber aggressive Maßnahmen erfordert, bringt es Onkologen wie Lang und Sharifi in eine Zwickmühle. „Derzeit besteht die einzige Möglichkeit, NEPC zu diagnostizieren, in einer Nadelbiopsie einer Tumorstelle, und es kann schwierig sein, mit diesem Ansatz eine schlüssige Antwort zu erhalten, selbst wenn wir einen hohen klinischen Verdacht auf NEPC haben“, sagt Sharifi. „Flüssigbiopsien haben den Vorteil“, fügt Sperger hinzu, „da man nicht wissen muss, an welcher Stelle des Tumors eine Biopsie erfolgen soll, und es für den Patienten viel einfacher ist, eine Standard-Blutentnahme zu erhalten.“ Die Blutproben wurden mithilfe der zellfreien DNA-Sequenzierungstechnologie verarbeitet, die von Integrated DNA Technologies mit Sitz in Iowa vertrieben wird. Die Verwendung von Standardpanels, wie sie derzeit in der Klinik verwendet werden, stellt eine Abkehr von anderen Methoden der „fragmentomischen“ Analyse von Krebs-DNA in Blutproben dar, die den Zeit- und Kostenaufwand für Tests reduzieren kann. „Die meisten kommerziellen Panels wurden rund um die wichtigsten Krebsgene entwickelt, die auf bestimmte Medikamente zur Behandlung hinweisen, und sie sequenzieren diese ausgewählten Gene“, sagt Zhao. „Was wir gezeigt haben, ist, dass wir dieselben Panels und dieselben gezielten Gene verwenden können, um die Fragmentomik der zellfreien DNA in einer Blutprobe zu untersuchen und die Art von Krebs zu identifizieren, an der ein Patient leidet.“ Das Circulated Biomarker Core and Biospecimen Disease-Oriented Team des UW Carbone Cancer Center trug zur Sammlung der Hunderten von Patientenproben der Studie bei.